Возрастная макулярная дегенерация

Что бы мы ни делали, где бы не находились — везде мы используем зрение. Делаем ли проект по работе, встречаемся ли с друзьями, наслаждаемся видами водопада в горах или солнца, опускающегося за горизонт. Человек большую часть информации о мире получает с помощью глаз. Потеря зрения в разы ухудшает качество жизни, а если это случается неожиданно, когда, казалось бы, нет явных проблем со здоровьем, это особенно неприятно. Именно так проявляет себя возрастная дегенерация желтого пятна (age-related macular degeneration AMD), которая является ведущей причиной слепоты у пожилых людей во всем мире [1]. На ранней стадии AMD не диагностируют, а на поздних — уже происходит дегенерация фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки [2].

С возрастом распространенность AMD увеличивается. Согласно статистике из Северной Америки, Европы и Австралии, заболевание встречается лишь у 0.2% людей в возрасте от 55 до 64 лет, но уже у 13% людей старше 85 лет [3,4].

Типы AMD

Механизмы AMD

Друзы

Друзы, скопления внеклеточного материала, считаются визитной карточкой AMD. Состоят из смеси белков и липидов. Клинически они делятся на два основных фенотипа: «твердые» и «мягкие», в зависимости от их относительного размера и формы.

«Жесткие» друзы маленькие (125 мкм), и появление их небольшого числа с возрастом считается нормальным. «Мягкие» больше по размеру (125–250 мкм), собраны вместе и имеют не столь четко очерченные края [11].

Один тип происхождения мягких друзов — от небольших твердых, которые сначала объединяются в кластеры, сливаются, образуя более крупные отложения. Затем их разрушение приводит к размягчению и слиянию в мягкие скопления. Другой тип мягкой друзы образуется из обломков мембран клеток при нарушениях пигментного эпителия сетчатки [12].

Присутствие многочисленных крупных твердых друзов и особенно мягких друзов в макуле считается основным фактором риска развития поздних форм AMD, включая влажную форму и потерю центрального зрения [10,13].

В состав друзов входят также белки системы комплемента. Присутствие молекул, регулирующих воспаление, привело некоторых исследователей к выводу, что эти отложения являются продуктом иммунной системы [14].

Дегенеративные изменения с приближающейся или уже случившейся гибелью фоторецепторных клеток происходят в популяциях фоторецепторов, лежащих над друзами [10,13].

В данный момент терапии, направленной конкретно на друзы, нет. Видимо, этот механизм развития заболевания сложно предотвратить, так как небольшое число друзов считается нормой. Но, так как в формировании друзов, как предполагается, задействована иммунная система, влияние на друзы через регулирование воспаления и системы комплемента в настоящий момент может являться единственной используемой терапией.

Воспаление

Местное воспаление и активация каскада комплемента может способствовать друзогенезу, дегенерации пигментного эпителия, фоторецепторов и нарушении мембраны Бруха. Ген CFH предотвращает неконтролируемую активацию комплемента и воспаление. Возможно, его мутация, выявляемая при AMD, усиливает воспаление и его последствия [10,15,16].

CFH является важнейшим ингибитором одного из путей активации комплемента. Мутации в гене CFH приводят к нарушению обмена веществ в клетках сетчатки, а также к снижению ингибирования факторов системы комплемента и, как следствие, к чрезмерной активации иммунитета. Итогом становится развитие нескольких заболеваний, например, AMD.

Самой частой мутацией, которую находят в гене CFH у пациентов с друзами базальной мембраны и возрастной макулярной дегенерацией, является Y402H в 9-м экзоне, а также дефекты в экзоне 10 и интроне 14. Мутация V62L, наоборот, является протективной в отношении AMD [17].

Подавлением комплемента для терапии AMD занимаются компании Apellis Pharmaceuticals, Iveric Bio, Ionis Pharmaceuticals.

Липофусцин

С возрастом у клеток пигментного эпителия снижается способность избавляться от мусора. Это приводит к накоплению гранул липофусцина, состоящих в основном из липидов и белков, модифицированных окислительным процессом [10].

Липофусцин — это побочный продукт неудачного внутриклеточного метаболизма, дисбаланса в образовании и утилизации продуктов жизнедеятельности, накапливающийся в лизосомах или цитозоле стареющих неделящихся клеток. Из-за особенностей его структуры липофусцин ингибирует функции протеасом, комплексов для разрушения ненужных или дефектных белков, и аутофагию — процесс деградации ненужных компонентов клетки в лизосомах. Увеличение внутриклеточного липофусцина также влияет и на структуру лизосом [21].

Липофусцин содержит цитотоксический компонент — бисретиноидный флуорофор, который под действием света производит реактивные формы кислорода. Это очень агрессивные молекулы, способные повреждать белки, липиды и ДНК [10].

Аномальное накопление липофусцина связано с нейродегенеративными заболеваниями: болезнь Баттена (наиболее распространенное), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (тот самый БАС, прославившийся в своё время акцией Ice Bucket Challenge) [22].

Ангиогенез

Как было сказано выше, переход сухой AMD во влажную характеризуется появлением субретинальной неоваскуляризации (CNV), и в макулярной области происходит рост новых сосудов там, где их быть не должно. Эти новые сосуды хрупкие, они кровоточат и провоцируют образование рубцов, что в конечном счете приводит к потери зрения [10,26,27,28].

Стимуляции процесса ангиогенеза способствует гиперактивность проангиогенной передачи сигналов (например, VEGF> PEDF). В инициации и развитии CNV может играть роль местное воспаление, создавая клеточную и молекулярную среду, способствующую преобладанию проангиогенных механизмов. Нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, активированная микроглия — все они способны продуцировать и высвобождать множество проангиогенных факторов, включая VEGF [10,15,26,27,28].

Все стратегии терапии влажной AMD в данный момент направлены на ингибирование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Еще два препарата, основанные на ингибировании фактора роста эндотелия, не прошли клинические исследования: E10030 (Fovista, Ophthotech) и OHR-102 (скваламин, Ohr Pharmaceutical).

E10030 — ингибитор фактора роста тромбоцитов (PDGF) — изучался компанией Ophthotech в сочетании с ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Доклинические исследования и исследования фазы I подтвердили обоснованность данной терапии. Результаты исследования фазы II выявили различия в исходном уровне поражения в группах лечения. Размер и характер поражения могли повлиять на способность их улучшения приемом анти-VEGF терапии. Поэтому не было возможности оценить влияние этих исходных характеристик на различия в группах после лечения.

Исследования фазы III потерпели неудачу (NCT01944839 , NCT01940900 , NCT01940887). Фаза III для исследования скваламина, ингибитора ангиогенеза, (NCT02727881), разрабатываемого компанией Ohr Pharmaceutical (Nasdaq: OHRP) также не удалась [18].

Гены

AMD — полигенное заболевание, прогрессирование и тяжесть которого определяются множеством генетических вариантов, а также факторами окружающей среды и образа жизни [31].

Помимо гена фактора комплемента H (CFH), изменения в котором встречаются примерно в половине случаев AMD [10,32] идентифицировано еще несколько генов, мутации в которых вызывают заболевания с клиническими признаками, которые частично совпадают с AMD (например, ABCA4, ELOVL4, FIBL-6, APOE, SOD2).

Мутации в гене ABCA4 вызывают болезнь Штаргардта (наследственная врожденная дегенерацией желтого пятна), дистрофию колбочек, пигментный ретинит и возрастную макулярную дегенерацию. Белок ABCA4 экспрессируется исключительно в сетчатке, локализуется в наружном сегменте фоторецепторов. Используется для транспорта через мембрану фоторецепторов витамина А, необходимого для синтеза родопсина — зрительного пигмента.

Ген ELOVL4 кодирует связанный с мембраной белок, участвующий в биосинтезе жирных кислот: катализирует первую и лимитирующую реакцию из четырех реакций, составляющих цикл удлинения длинноцепочечных жирных кислот. В фоторецепторных клетках сетчатки мутации и небольшие делеции в этом гене связаны со Штаргардт-подобной макулярной дистрофией и дегенерацией желтого пятна [33,34].

FIBL-6 кодирует внеклеточный член суперсемейства иммуноглобулинов. Мутации в этом гене могут быть связаны с возрастной дегенерацией желтого пятна. Может играть роль в архитектуре адгезивных и гибких эпителиальных клеточных соединений [35,36].

APOE (аполипопротеин E) представляет собой ген, кодирующий белок, необходимый для транспорта липидов между клетками организма, обеспечивая метаболизм холестерина. APOE также играет важную роль в транспорте липидов в центральной нервной системе, регулируя выживание и рост нейронов [37,38].

SOD2 — митохондриальная супероксид мутаза. Он кодирует митохондриальный белок, который связывается с супероксидными побочными продуктами окислительного фосфорилирования и превращает их в перекись водорода и двухатомный кислород. Мутации в этом гене связаны с идиопатической кардиомиопатией, преждевременным старением, спорадическим заболеванием двигательных нейронов и раком [39,40].

Так как заболевание является полигенным, на его развитие могут влиять мутации в разных генах, каждый из которых может способствовать развитию определенных особенностей AMD. Терапии, направленной на мутации в этих генах, пока нет, хотя стратегия определения генетических причин в каждом отдельном случае и лечения, направленного на конкретные гены, могла бы быть эффективной.

Другие существующие подходы

Перспективы

Исследования на мышах с гипотиреозом выявили роль гормона щитовидной железы Т3 в выживаемости фоторецепторов колбочек, причем гипотиреоз связан с сохранением фоторецепторов, а чрезмерное воздействие Т3 — с ускоренным ухудшением состояния колбочек. Эпидемиологические исследования показали положительную связь у людей между гипертиреозом и повышенным риском развития AMD. T3 — важный фактор предрасположенности к дегенерации сетчатки у людей [31]. Значит, есть вероятность разработки терапии, направленной на связанные с возрастом изменения в передаче сигналов гормона T3 для защиты колбочек и сохранения зрения.

В настоящее время появляется все больше различных стратегий предотвращения развития AMD. Причем терапия влажной AMD на первый взгляд кажется более эффективной, так как направлена напрямую на патологический фактор. Стратегии терапии сухой AMD, по-видимому, являются более сложными для разработки, но и более необходимыми, чтобы у пациентов появлялась возможность начать эффективную терапию уже при первых незначительных симптомах, увеличивая шансы на успех. Вероятно, в ближайшее время будут появляться и другие перспективы развития в терапии AMD. Мы будем следить за этим и держать вас в курсе.